La construcción de la Basílica está vinculada al entierro de San Antonio. Los ciudadanos de Padua se encargaron de poner en marcha la obra, pero fueron los frailes franciscanos del convento cercano quienes guiaron su construcción y concibieron el diseño. La Basílica del Santo es un edificio único en el que se mezclan a la perfección tres estilos, ya previstos juntos en la etapa inicial: el románico lombardo, sólido y macizo; el gótico de las ojivas y de la verticalidad del interior; y el estilo bizantino de las cúpulas, que recuerda la basílica de San Marcos de Venecia y las basílicas de Constantinopla.
Desde su concepción, la Basílica fue pensada como una gran máquina simbólica, capaz de preparar a los fieles para cruzar el umbral que separa el mundo profano del sagrado, y de acompañarles paso a paso, a lo largo de un itinerario a la vez interior y arquitectónico, hasta el encuentro con Jesucristo.